Los antidepresivos normalizan las sustancias químicas naturales del cerebro llamadas neurotransmisores, principalmente la serotonina y la norepinefrina. Otros antidepresivos normalizan el neurotransmisor dopamina. Los científicos que estudian la depresión han descubierto que estas sustancias químicas en particular participan en la regulación de los estados de ánimo, pero no están seguros de cómo exactamente funcionan.

Los tipos de medicamentos antidepresivos más nuevos y populares se llaman inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina. Entre los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina se encuentran la fluoxetina (Prozac), el citalopram (Celexa), la sertralina (Zoloft), y varios otros. Los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina son similares a los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina e incluyen la venlafaxina (Effexor) y la duloxetina (Cymbalta). Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y los inhibidores de la recaptación de serotonina y norepinefrina son más populares que los antidepresivos más antiguos, como los tricíclicos (llamados así por su estructura química) y los inhibidores de la monoamino-oxidasa porque tienden a tener menos efectos secundarios. No obstante, los medicamentos pueden tener distintos efectos en las personas, no existe una única propuesta cuando se trata de medicamentos. Por lo tanto, los antidepresivos tricíclicos o los inhibidores de la monoamino-oxidasa pueden ser la mejor opción para ciertas personas.

Las personas que tomen inhibidores de la monoamino-oxidasa deben atenerse a significativas restricciones alimenticias y medicinales para evitar posibles interacciones graves. Deben evitar ciertos alimentos que contienen niveles altos de la sustancia tiramina, la cual está presente en muchos quesos, vinos, y pepinillos así como en algunos medicamentos descongestivos. Los inhibidores de la monoamino-oxidasa interactúan con la tiramina de tal forma que pueden causar un aumento agudo en la presión arterial, lo cual podría llevar a un derrame cerebral. El médico debe proporcionarle al paciente que tome inhibidores de la monoamino-oxidasa una lista completa de los alimentos, medicamentos, y substancias prohibidas.

Con cualquier clase de antidepresivo, los pacientes deben tomar dosis regulares durante al menos tres a cuatro semanas antes de poder experimentar un efecto terapéutico completo. Deben continuar con los medicamentos durante el tiempo especificado por su médico, aun si se siente mejor, para de esta manera evitar una recaída de la depresión. Los medicamentos únicamente deben interrumpirse bajo supervisión médica. Algunos medicamentos deben dejarse de tomar gradualmente a fin de darle al organismo tiempo para ajustarse. Aunque los antidepresivos no forman hábito ni son adictivos, el dejar de tomar repentinamente un antidepresivo puede provocar síndrome de abstinencia o una recaída. Algunas personas, tales como aquellas que sufren depresión crónica o recurrente, pueden necesitar medicamentos por tiempo indefinido.

Además, si un medicamento no funciona, el paciente debe estar dispuesto a probar otro. Investigaciones financiadas por el NIMH han demostrado que los pacientes que no mejoraron luego de tomar un primer medicamento aumentaron sus probabilidades de liberarse de los síntomas luego de cambiar a otro medicamento o agregar uno nuevo al que ya estaban tomando.

Algunas veces se utilizan estimulantes, medicamentos para la ansiedad, u otros medicamentos en combinación con un antidepresivo, especialmente si el paciente padece un trastorno mental o físico coexistente. Sin embargo, ni los medicamentos para la ansiedad ni los estimulantes son efectivos contra la depresión si se toman solos y ambos deben tomarse solamente bajo estrecha supervisión médica.