No existe una causa única conocida de la depresión. Más bien, esta parece ser el resultado de una combinación de factores genéticos, bioquímicos, y psicológicos.

Investigaciones indican que en las depresiones aparecen alteraciones en el encéfalo. Las tecnologías para obtener imágenes del encéfalo han encontrado alteraciones en las áreas  responsables de la regulación del ánimo, pensamiento, apetito, y comportamiento. Además, hay importantes neurotransmisores, sustancias químicas que las células del cerebro utilizan para comunicarse, que parecen no estar en equilibrio. Pero estas imágenes no revelan las causas de la depresión.

Algunos tipos de depresión tienden a transmitirse de generación en generación, lo que sugiere una relación genética. Sin embargo, la depresión también puede presentarse en personas sin antecedentes familiares de depresión. La investigación genética indica que el riesgo de desarrollar depresión es consecuencia de la influencia de múltiples genes que actúan junto con factores ambientales u otros.

Además, los traumas, la pérdida de un ser querido, una relación dificultosa, o cualquier situación estresante puede provocar un episodio de depresión. Episodios de depresión subsiguientes pueden ocurrir con o sin una provocación evidente.